附錄1：無菌藥品
*章范圍
*條 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。
第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。
第三條 懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測試方法應(yīng)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。
第二章原則
第四條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)zui大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的zui終處理或成品檢驗(yàn)。
第五條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用zui終滅菌工藝的為zui終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非zui終滅菌產(chǎn)品。
第六條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，如采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料時，應(yīng)采用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測壓差。物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)（室）進(jìn)行。
第七條 應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無菌藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，以盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。
第三章潔凈度級別及監(jiān)測
第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。
第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：
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高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。
B級
指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作*區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級和D級
指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。
以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：
注：
。1） 為了確定*區(qū)的級別，每個采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1m3。*區(qū)空氣塵埃粒子的級別為ISO 4.8，以≥0.5μm的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級區(qū)（靜態(tài)）的空氣塵埃粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣塵埃粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。
。2） 在確認(rèn)級別時，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，以避免在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)長的采樣管中≥5.0μm塵粒的沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動力學(xué)的取樣頭。
（3） 可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行測試，證明達(dá)到了動態(tài)的級別，但培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)要求在“zui差狀況”下進(jìn)行動態(tài)測試。
第十條 應(yīng)對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。
1. 根據(jù)潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中獲得的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。
2. 在關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝，應(yīng)對*區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計(jì)數(shù)儀時，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。*區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點(diǎn)≥5μm粒子也許不能始終如一地符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。
3. 在B級區(qū)可采用相似于*區(qū)的監(jiān)測系統(tǒng)。根據(jù)B級區(qū)對相鄰*區(qū)的影響程度，采樣頻率和采樣量可予以調(diào)整。
4. 懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)考慮到采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。
5. 日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證時的空氣采樣量不同。
6. 在*區(qū)和B級區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 μm粒子計(jì)數(shù)時，可能是污染事件的征兆，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。
7. 生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。
8. 應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對C級區(qū)和D級區(qū)（必要時）進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒/糾偏限度可根據(jù)所從事操作的性質(zhì)來確定，但自凈時間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求。
9. 溫度、相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。
